Urgamle molekyler skal hj?lpe i kampen mod antibiotikaresistens
Denne artikel har v?ret bragt i 'Forskerne formidler' den 23. januar 2025.
Har du pr?vet at f? infektion i et s?r eller d?jet med bet?ndelse? S? er du formentlig blevet behandlet med antibiotika. Men antibiotika er ved at miste sin virkning p? nogle bakterier.
Faktisk ser man, at alle de mest almindelige bakterier, der medf?rer sygdom hos mennesker, samlet set er blevet mindre f?lsomme over for antibiotika.
If?lge FN kan der i 2050 v?re op til 10 millioner mennesker, der ?rligt d?r af bakterieinfektioner, som er resistente over for medicin. Hvad kan vi g?re for at forhindre det?
Det sp?rgsm?l arbejder jeg med i min forskningsgruppe p? 真人线上娱乐 Universitet. Og i denne artikel vil jeg forklare, hvordan vi fors?ger at bidrage til at l?se problemet.
Penicillins fantastiske virkning
Den medicinske revolution startede for alvor med Sir Alexander Flemings opdagelse af penicillin, som siden er blevet brugt til behandling af bakterielle infektioner.
Penicillin virker ved at h?mme krydsbundne polymerk?der af sukker med sm? peptidk?der, der ellers vil danne et solidt lag, der omslutter bakteriecellen.
Laget af peptidoglykan beskytter bakteriens cellemembran med et dobbelt lag af fedtsyrer mod ydre milj?p?virkninger. Polymerlaget findes i alle bakterier, men ikke i vores celler, hvilket betyder, at penicillin er en specifik gift, der kun h?mmer v?kst af bakterier.
Introduktion af penicillin har derfor haft en eventyrlig betydning for folks helbred, vores evne til at udf?re komplekse operationer og behandle kr?ft ved immunterapi.
S?dan udvikler bakterier resistens
Kort efter introduktionen af penicillin blev der ogs? opdaget en r?kke nye antibiotika fra andre kilder. Enkelte forskere mente naivt nok, at kampen mod patogene bakterier – det vil sige bakterier, der kan f?re til sygdom – var vundet.
Alexander Fleming havde dog allerede advaret om, at til trods for penicillins evne til specifikt at h?mme bakteriev?kst s? var der ogs? bakterier, der over tid ville tilegne sig evnen til at modst? penicillins effekt.
Det skyldes evolution, som er et resultat af tilf?ldige genetiske ?ndringer (mutationer), der opst?r, n?r en celle deler sig. Da bakterier reproducerer sig op til to gange i timen, vil effekten af disse mutationer kunne observeres relativt hurtigt.
Nogle mutationer vil f?re til, at bakterien d?r, mens andre mutationer vil give den et genetisk fortrin. N?r bakteriecellen vokser og deler sig, skal der laves store m?ngder af det beskyttende peptidoglykan-lag.
Der er et specifikt molekyle i bakterien, en slags brobygger, der hj?lper til med at krydsbinde polymerk?derne. Denne brobygger kan ogs? binde penicillin, og p? den m?de klarer den ikke l?ngere at udf?re sit normale arbejde. Dermed bliver peptidoglykan-laget ikke dannet, og bakterien d?r.
Spontane mutationer kan ?ndre strukturen p? brobygger-molekylet, s? det ikke l?ngere kan binde penicillin, og dermed vil bakterien overleve. Bakterien har udviklet resistens.
Problemet med multiresistens
I till?g til denne type resistens kan resistens-gener eller grupper af gener flyttes mellem bakterier. P? den m?de kan man f? dannet bakterier, der er resistente mod en r?kke antibiotika. Det er de s?kaldte multiresistente bakterier, eller superbakterier.
Kort sagt vil brug af antibiotika f?re til udvikling af resistens. Hvis man fjerner brugen af et specifikt antibiotikum, vil resistensen derfor g? tabt over tid.
Dog er det med antibiotikaresistens som med renten: Den h?ves hurtigt, men justeres meget langsomt ned igen. Men det er ikke kun brug af store m?ngder antibiotika, som er problematisk.
Generelt anses forkert brug af antibiotika som den st?rste udfordring og faktor, der driver udviklingen af resistens.
Til trods for at vi er relativt dygtige til at bruge sm? m?ngder antibiotika og f?lge l?gens anbefalinger om dosering og tid i Nordeuropa, henter vi ?rligt nye eksotiske multiresistente bakterier med hjem til Danmark fra vores dejlige ferier i udlandet.
Derfor er bredspektret antibiotikaresistens et voksende problem i samfundet.
Nye antibiotika af AMP’er
Det er derfor yderst vigtigt at opretholde et fokus p? at fremskaffe nye antibiotika til fremtiden. I den forbindelse er antimikrobielle peptider (AMP’er) blevet udpeget som et muligt h?b.
AMP’er er en urgammel gruppe af molekyler, der er blevet identificeret i alle former for liv. Pr?cis det fort?ller os, at de er nedarvet og udviklet gennem millioner af ?r. Og det underbygger deres v?sentlige rolle i vores eksistens.
Hos mennesker udskilles AMP’er af forskellige immunceller. De er derfor en naturlig del af den kemiske sammens?tning af vores kropsv?sker, som spyt, urin, t?rev?ske, sved og brystm?lk.
AMP’er udg?r et primitivt forsvarsv?rk mod indtr?ngende mikroorganismer s?som bakterier, svampe og vira. Derudover vil immuncellerne v?re i stand til at genkende patogene mikroorganismer, der potentielt kan g?re os syge, og som svar p? dette vil immuncellerne udskille st?rre m?ngder af AMP’er.
Sv?rt at udvikle resistens mod AMP’er
Strukturelt har alle AMP’er en side med positiv ladning og en modsat side med fedtopl?selige aminosyrer. Den positive ladning g?r det muligt at interagere med bakteriens negative overflade, og dern?st kan de fedtopl?selige aminosyrer tr?nge ind i bakteriens cellemembran.
Det vil f?re til destabilisering af membranen, s?dan at bakterien ved h?j koncentration af AMP vil d?. Ved lav koncentration kan peptiderne tr?nge videre ind i bakterien og forstyrre forskellige biologiske processer som for eksempel proteinsyntese og kopiering af DNA.
P? den m?de kan AMP’er dr?be bakterier og h?mme deres v?kst p? forskellige m?der, noget der g?r det yderst besv?rligt for bakterien at udvikle resistens mod AMP’er. Nogle forskere vil s?gar sige, at det er umuligt for bakterien at udvikle resistens mod AMP’er.
Men det vil v?re smart at tr?de varsomt frem og m?ske udvikle molekyler, der ligner AMP’er, i stedet for blot at benytte klassiske AMP’er som fremtidig antibiotika. Hvis resistens over for kunstige AMP-antibiotika mod forventning kan opst?, vil det v?re meget problematisk, hvis disse AMP’er har for store lighedstr?k med vores naturlige AMP’er.
Vi kan da befinde os i en situation, hvor vores nye medicin selekterer for krydsresistens, det vil sige resistens over for b?de den nye AMP-medicin, men ogs? mod naturlige AMP’er, og dermed en bid af vores naturlige immunforsvar.
Fremtidens AMP-medicin
For at udvikle AMP-lignende medicin i fremtiden er det vigtigt at skabe en bedre forst?else af, hvad der g?r, at AMP’er har s? h?j selektivitet for bakterielle membraner frem for vores egne celler?
Hvilke mekanismer ligger til grund for destabiliseringen af forskellige bakteriemembraner, og hvilke dele af AMP er vigtig for at ?ge selektiviteten yderligere?
Det er sp?rgsm?l, vi fors?ger at belyse i min forskningsgruppe. Vi har ved hj?lp af kraftige lysmikroskoper v?ret i stand til at studere, hvordan indholdet af bakteriecellerne str?mmer ud gennem sm? porer i cellemembranen, efter vi uds?tter bakterien for forskellige AMP’er.
Men i dag benytter vi ogs? sm? vinkelspredningsteknikker og h?jfrekvent r?ntgen- og neutronstr?ler, fra enorme synkrotroner og spaltningsreaktorer rundt omkring i verden.
Med hj?lp fra et supermikroskop
Ved brug af r?ntgen/neutroner f?r vi ikke dannet et direkte billede, ligesom ved brug af lys og mikroskopi. Men n?r partiklerne st?der sammen med bakterien, der er behandlet med AMP’er, vil der skabes et spredningsm?nster, akkurat som n?r man kaster en sten i vandet.
Forskellige AMP’er vil skabe forskellige skader i bakteriemembranen og resultere i forskellige spredningsm?nstre. Ved hj?lp af kompleks matematik og molekylemodeller vil man derfor kunne afkode spredningsm?nsteret og danne et billede af, hvad der sker med bakterien p? molekyl?rt niveau.
Denne teknik er n?sten som et supermikroskop. H?bet er, at det kan bidrage til forst?else og udvikling af medicin i fremtiden. Flere kunstige AMP’er er blevet unders?gt i kliniske studier, og nogle er kommet rigtig langt og har vist gode resultater (ogs? i kliniske fase III-studier).
Der er ingen tvivl om, at AMP’er kan neutralisere multiresistente bakterier. Udfordringen ligger snarere i, at disse molekyler muligvis ogs? har en r?kke effekter p? andre membransystemer, herunder vores egne raske celler.
For at kunne bruge AMP’er som medicin er der behov for bedre at forst? disse interaktioner. Hvor lang tid det vil tage er uklart, men n?r vi l?ber t?r for antibiotika, der virker, vil t?rsklen for at benytte kunstige AMP’er nok s?nkes hurtigt.